O jovem Scott McCall (Tyler Posey) é estudante do ensino médio no colégio fictício de Beacon Hills e vive como um garoto comum, passando por problemas naturais da juventude. Ao ir caminhar na floresta em busca de um suposto corpo morto, o menino é mordido por um lobisomem. Nos dias seguintes, Scott logo nota as mudanças em seu corpo e nos seus sentidos, concluindo que tornou-se um lobisomem. Ele se esforça para esconder de seus colegas a nova característica, com exceção do melhor amigo Stiles Stilinski (Dylan O'Brien), da namorada Allison Argent (Crystal Reed) e do companheiro Derek Hale (Tyler Hoechlin), com quem conta para enfrentar a nova fase.
Após passar um ano estudando fora por motivos misteriosos, Serena van der Woodsen (Blake Lively) está de volta em Nova York. Seu retorno agita o Upper East side, onde vivem os jovens mais privilegiados da cidade, como a sua melhor amiga, Blair Waldorf (Leighton Meester), o namorado de Blair, Nate Archibald (Chace Crawford), e ainda Chuck Bass (Ed Westwick). Enquanto lida com os problemas com a mãe, Lily van der Woodsen (Kelly Rutherford), e o irmão, Eric (Connor Paolo), Serena irá começar um relacionamento com Dan Humphrey (Penn Badgley), um garoto de um mundo completamente diferente.